在ADA（美国糖尿病协会）上，礼来、诺和诺德、勃林格殷格翰（BI）、信达生物、恒瑞医药、先瑞达等公司都公布了自家GLP-1产品的新进展。从注射到口服，数据越来越好，GLP-1的大混战越来越近了。
不过随着大混战的临近，这些GLP-1产品的临床对照组也成为一个新的观察点。
1、礼来明星双靶点GLP-1 /GIPR替尔泊肽后，还有3靶点GLP-1R/GIPR/GCGR
明星双靶点GLP-1 /GIPR替尔泊肽更新数据，在治疗72周后仍有疗效，10mg剂量组体重减轻13.4%，15mg剂量组体重减轻15.7%，安慰剂组体重减轻3.2%。仍未有明显平台期。
在双靶点已经取得惊人效果的背景下，礼来又启动三靶点GLP-1R/GIPR/GCGR减肥药Retatrutide的三期临床，并认为其将在替尔泊肽基础上进一步提高疗效，预期最高剂量可以减重22-24%，并且主要是脂肪的减少。
2、礼来口服小分子GLP-1R药物Orforglipron，在两项二期临床试验中取得了显著的进展
礼来无疑已经在GLP-1领域全面出击，双靶点、三靶点之后，口服药效果也惊人。见智研究在《减肥药厂商比减肥患者更焦虑 | 见智研究》中曾阐述过Orforglipron相对于口服司美的优势在于其是小分子药物，生物利用度高出20倍以上，且不会受饮食影响。
此次公布的Orforglipron减重二期临床中，体重在36周时持续下降，所有剂量的体重都有所减少，范围为9.4%（21.6磅或9.8公斤）至14.7%（34.0磅或15.4公斤），而安慰剂组的体重减少了2.3%（5.3磅或2.4公斤）。受试者的平均基线体重为240磅（109公斤）。
糖尿病二期临床中，Orforglipron治疗26周Hb1Ac降低2.1%，安慰剂和度拉糖肽组分别降低0.43%和1.10，减重则达到10.1kg，安慰剂和度拉糖肽组分别减重2.2kg和3.9kg。这样的数据竞争力明显。
3、BI的Survodutide在未有2型糖尿病人中减肥效果更加，减重比例从14.%提升到19%
BI的Survodutide此次延续了之前优异的数据，没有糖尿病的减肥病人中效果有大幅提升，达到19%。
在未有2型糖尿病的II期临床中，4.8 mg剂量组受试者（实际治疗分析）46周体重下降接近19%。此前有2型糖尿病人的同期减重数据为14.9%。
两个最高剂量组中，高达40%的受试者体重下降至少20%，而安慰剂组中这一比例为0%。这意味着该产品也没有进入平台期。
4、诺和诺德发布多项真实世界研究，口服司美格鲁肽效果显著
诺和诺德的先发优势明显，在数据披露上更为领先，在其他家纷纷披露临床数据的时候，诺和诺德已经披露了7项项真实世界数据的回顾研究。
其中口服和注射两种司美格鲁肽对2型糖尿病患者血糖控制和体重结果的影响值得关注。
1）对于口服司美格鲁肽，该回顾性研究12个月随访结果显示，纳入的398名患者平均体重从102.4 kg显著下降至98.9 kg（p＜0.001），体重下降≥5%和≥10%的患者比例分别为33.4%和11.1%。
诺和诺德在今年3月公布了司美格鲁肽口服版本25mg和50mg在2型糖尿病人群中的降糖和减重效果：
在坚持司美格鲁肽片剂治疗且无需接受其它2型糖尿病药物治疗的人群中，25mg和50mg剂量可分别将受试者的体重减轻7.0kg和9.2kg，减重效果显著优于7mg和14mg剂量。
2）对于注射剂型司美格鲁肽，该回顾性研究12个月随访结果显示，1926例患者平均体重从106.3 kg降至102.2 kg（p＜0.001），分别有37.9%和13.3%的患者的体重降低≥5%和≥10%。
随着真实世界数据不断产生，EMA发出担忧的以司美格鲁肽为代表的GLP-1类药物安全性问题也将更加清晰。
5、信达生物/礼来的双靶点GLP-1R/GCGR玛仕度肽延续此前已公布数据
信达此前已公布过数据，见智研究曾在《下一个全民神药？信达生物能靠“玛仕度肽”翻身吗？| 见智研究》中有过分析，玛仕度肽效果与BI的Survodutide46周相似，潜力很大。
在肥胖二期临床，6mg剂量组Mazdutide治疗24周体重减轻12.62%（相对安慰剂组）。高剂量9毫克的组24周后减重幅度达到15%。
但玛仕度肽也存在明显的问题，就是公司与礼来的权益比例到底如何。
6、恒瑞双靶点和口服1期数据公布，期待后续更多进展
恒瑞医药公布了小分子GLP-1R口服HRS-7535和GLP-1R/GIPR双靶点HRS9531的一期临床数据。
在口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）1期多次递增剂量的第29天时，HRS-7535组病人体重自基线平均下降4.38kg。
GLP-1R/GIPR双靶点HRS9531数据显示更多的剂量依赖。对于单次递增剂量，8.1m组第8天时平均最大减重幅度为3.8kg（4.9%），体重下降呈剂量依赖性。在多次递增剂量中，0.9~5.4mg组第29天时（治疗4周后）的平均减重幅度范围为4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg组第36天时的减重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。
7、biotech厂商先为达，26周减重14.7%，两项中国3期临床已全部入组
成年肥胖症患者接受ecnoglutide 2.4mg治疗26周后，体重较基线降低14.7%
在成年肥胖患者中, 治疗26周后，ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4mg组，P<0.001），而对照药利拉鲁肽3.0mg组的受试者体重较基线降低8.8%。
目前先为达已经在中国开展减重和糖尿病的3期临床，并全部入组，3期数据将于24年披露。
综上：无论是大厂还是biotech，在减重领域，大家都在各显神通。但是值得注意的是，领先厂商目前在临床选择上已经超前选择司美格鲁肽进行头对头，而一些保守厂商还在选择利拉鲁肽或者安慰剂做对照。
从后续市场竞争角度来看，显然选择利拉鲁肽和安慰剂的厂商将很难在明后年在减重或糖尿病领域与头部厂商竞争，见智研究在《减肥神药GLP-1的下一个百亿市场——NASH | 见智研究》中分析过，一旦领先厂商药物获批，并成为一线用药指南，后续所有同类产品如果没有头对头证明非劣或优效，则不再有上市可能。
从司美格鲁肽和替尔泊肽相关进度来看，这一情况在未来2年很可能会发生，这也是观察GLP-1产品未来商业化潜力的重点。
